如何实现饲用抗生素（AGPs）的高效替代？（上篇）

如何实现饲用抗生素的高效替代？

—饲用抗菌剂替代饲用抗生素（AGPs）：等机制是替代、不同机制是补充（上篇）

彭险峰 

1. 广东省新饲料添加剂发现工程技术研究中心 广州 

2. 广州英赛特生物技术有限公司 广州 

▎1. 作者简介

彭险峰 博士

彭险峰博士2004年博士毕业于华南农业大学兽医药理学与毒理学专业，2008年创立广州英赛特公司，专注于高价值专利化合物的创新型兽药及饲料添加剂的研发，2009年在广州科学城设立生物和化学试验室，先后在江门新会及韶关南雄设立动物实验场。彭险峰博士主导了英赛特每一个研发项目，包括分子设计及整个研发过程。经过10多年的持续研发，英赛特已申报中国及PCT发明专利100多项，已获授权发明专利近70余项，其中2020年以450万美元转让1份新球虫药专利给美国动保企业，开创了中国畜牧兽医行业历史上的首例，也是唯一一例。

▎2. 禁用饲用抗生素背后深层次的原因

禁用饲用抗生素是因为滥用饲用抗生素可能导致交叉耐药性，导致人用抗生素失效。

耐药性不可怕也不可避免，可怕的是交叉耐药性。交叉耐药性是什么意思？我们在饲料里面添加的饲用抗生素会导致人用抗生素失效，这是很大的问题。1948年开始把金霉素用到这个行业，当时压根没有交叉耐药性的概念。现在用了60年后，人们发现了细菌通过质粒介导的交叉耐药性，这是抗生素滥用的结果。以前只要研发一个抗生素就把它从人用，到动物用，到农用，但是问题远远没有解决。现在的植保行业用的很多抗生素也是农用抗生素，它与目前人用的抗生素有非常强的结构类似性。

抗生素间产生交叉耐药性是由于：1）抗菌药物的结构类似性，动物用的与人用的结构非常类似。比如：粘杆菌素，人在用，动物在用，饲料也在用；2）由于人的病原菌跟动物的病原菌之间存在质粒介导的耐药性传递。比如：动物肠道的大肠杆菌，它含有的R质粒。它能够通过食物链传递进入人的肠道，把耐药性基因传递给人的肠道微生物。Matteo Bassetti 等人对未来30年全球抗生素耐药情况作出了预测。到2050年，抗生素耐药每年将会导致世界上1000万人死亡，高于恶性肿瘤致死人数。

交叉耐药性的产生，不仅仅是抗生素的问题，还有细菌的问题。益生菌如果携带了耐药性基因，那么该益生菌很可能无法作为饲料添加剂使用。2018年，日本禁止屎肠球菌和粪肠球菌作为饲料（益生菌）添加剂使用，因为这两种细菌含有耐药性的基因。海外评审机构不仅仅考虑到耐药的结构类似性，还考虑到益生菌含有耐药的质粒（会传递而导致交叉耐药性）。而我国2021年版的农业部饲用益生菌指南里面还没有涉及这方面的考虑。

对于抗菌的基本概念、及由此产生的抗菌物质、抗菌剂、抗生素、抗菌药等相关基本概念的深刻理解；对于畜牧业动物用抗菌药及饲用抗生素的概念的深刻理解；对于为什么要禁用饲用抗生素的深刻理解; 这些都对于如何解决交叉耐药性（而非耐药性）的问题至关重要：既要不产生交叉耐药性（无耐药性传递），又要满足动物农业的需要（抗菌原理可用）。

▎3. 饲用抗生素与饲用抗菌剂的定义

现在人用的抗生素有300多个。动物用的抗生素是60年前研发人用药物的过程中淘汰下来的。动物用的抗生素通常肠道无法吸收，那么刚好符合了饲料行业用的一个标准：不吸收，没有残留，而且是高后肠浓度。但是90%的饲用抗生素有个缺陷：对大肠杆菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性有限。对于饲料行业来说，其实最需要的是革兰氏阴性菌的抗菌活性。

做了十几年相关研究以后，彭险峰博士梳理了抗菌物质来源的异同，提出一个独特的基本概念：所有的（饲料添加剂）化合物都可以是抗菌剂，但它可以不是抗菌药；抗菌剂有抗菌的活性，只是程度（MIC，最小抑菌浓度）不同而已。这也可以说：抗菌性是任何化合物（包括营养素）的一个生物化学性质，结构一定的话，剩下的就是抗菌浓度的大小而已。通过这一点看：一刀切的把抗菌物质（抗菌浓度小些）全部禁用，根本没有解决问题。

人们以前是简单移用抗生素作为强效的饲用抗菌化合物。抗菌剂的效力是基于其化学结构及相应的最小抑菌浓度（MIC）。如果抗菌剂的结构非常独特，那么它的最小抑菌浓度就会非常低，它的抗菌活性就非常强。人们在饲料里面添加的任何一个东西、任何物质都可以抗菌，评估标准是看应用剂量是否能使该物质在动物后肠肠道内浓度达到其MIC（最小抑菌浓度）。举个例子，苯甲酸的最小抑菌浓度在1000ppm左右，如果进入动物后肠的浓度达到1000ppm，它就是抗菌剂，当低于这个后肠浓度的时候，苯甲酸不是抗菌剂。

禁止饲用抗生素并非禁止抗生素的原理和作用机制，而是出于交叉耐药性的考虑。未来仍然可以遵循抗生素抗菌的机理寻找合适的饲用抗生素替代物。

对于上述问题的理解需要有跨学科的视野，这是行业所缺乏的，也是饲用抗生素替代品研发的混乱状况的根本原因。

▎4. 全球学术界及工业界对饲用抗生素替代物的想法及实践

美国食品与药品监督局的报告指出：任何可以替代现有产生耐药性的抗生素，可用于治疗疾病及有效抑制细菌、病毒和寄生虫生长的物质均可以作为抗生素的替代物。欧洲食品安全局对兽用抗生素按用途进行了A,B,C,D分类。在欧盟国家，抗生素不能以促生长及预防的目的使用，但是还可以使用于动物治疗。对于动物促生长的需求，欧盟有其他方案。如离子载体球虫药在欧盟的标准看来是饲料添加剂而非饲用抗生素。但美国食品与药品监督局则将离子载体球虫药归类为饲用抗生素。因此，在全球范围内，人们对饲用抗生素，饲用抗菌剂，抗生素替代物的概念还没有统一，且很混乱。

▎5. 广州英赛特的替抗理念——饲用抗菌剂替代饲用抗生素

广州英赛特主张使用饲用抗菌剂替代饲用抗生素：抗生素以前在饲料中占多少成本，解决哪些问题；那么饲用抗菌剂花同样的成本，解决同样的问题。

广州英赛特对饲用抗菌剂有以下几点定义：1）具有强且广谱的抗菌性，可替代目前抗菌药（含抗生素）所具有的抗菌效力；2）无交叉耐药性：不会导致目前所有上市的人用、动物用、治疗用抗生素治疗药物因耐药性产生而失效；3) 肠道不吸收：后肠浓度高，添加剂量低；4）饲用及食用物质来源，高安全性【GRAS（FDA,一般公认安全物质）】；5）应用成本与饲用抗生素应用成本接近；6）同时满足以上条件的任何安全性高的化合物。

这里要强调的是英赛特的一项独特发现：体外MIC值（最小抑菌浓度）与饲料中有效添加剂量之间的关系：饲料中有效添加剂量(ppm) 至少是体外MIC值（ppm）的3-5倍（可到10倍），这是任何动物营养教科书及公开发表的相关论文（有关饲用抗生素替代品研究论文）中从未有提起的、也从不引起关注的、但是非常关键的性质，是对于饲用抗生素高效替代品研发非常关键的一个指标。由此，化合物的有效性、安全性、经济性就被决定了！